Следователь Павел Макаров получает новое назначение, которое он считает понижением: теперь он — начальник отдела, где работают четыре новенькие девушки. Ещё недавно они сдавали зачёты и экзамены, а теперь стоят перед реальными преступлениями и вызовами. Макаров, привыкший действовать решительно и быстро, сталкивается с совершенно иным подходом своих подчинённых, которые больше верят в разговор, чем в дубинку. Первое время работа превращается в сплошной цирк, но постепенно ситуация меняется.
Девушки, несмотря на неопытность, начинают проявлять себя, каждая в своём стиле. Им приходится учиться на ходу, справляться с ошибками и доказывать свою состоятельность в «мужской» профессии. Макаров, в свою очередь, заново открывает для себя профессию через их взгляд. Сериал «Девушки с Макаровым» наполнен юмором, неожиданными поворотами и искренними моментами, которые заставляют поверить — настоящая команда может быть любой, если в ней есть доверие.